BioXAS方法在分子水平揭示砷剂治疗白血病的机理

急性早幼粒细胞性白血病(APL)是一种特殊类型的急性髓细胞性白血病。传统治疗方法包括化疗、放疗以及手术，但是毒性比较大、特异性差，总体治愈率即5年无病生存率非常低。骨髓移植治疗方法可以治愈部分患者，但价格昂贵，骨髓配型非常困难，应用受到了很大的限制。

中国古代医学有砷剂（As2O3）治疗疾病的记载。20世纪后期全反式维甲酸与As2O3分别成功地用于APL的治疗，给APL带来了治愈的希望。上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室（以下简称上海血研所）陈竺院士和陈赛娟院士领导的研究组对全反式维甲酸和As2O3联合治疗APL的临床和基础进行了深入研究。研究证实该疗法使APL患者5年无病生存率可达90%以上，并且未见明显长期毒性作用，成为目前国际上治疗APL最好的治疗方法。

该联合治疗方法的分子机理又是怎样的呢？APL的特征性癌蛋白PML-RARa由PML锌指蛋白和维甲酸受体RARa组成，其中PML含有两个Zn2+（ZF1和ZF2）（图1），是APL癌细胞生长所需的重要因子。全反式维甲酸是通过靶向结合到维甲酸受体结构域RARa，重新启动髓系细胞的分化基因调控网络，诱导白血病细胞“改邪归正”，分化成熟。但是As2O3的直接分子靶点以及在治疗中所起的作用还不清楚。该研究团队认为As2O3和全反式维甲酸虽然都直接靶向作用PML-RARa癌蛋白，但可能作用的部位和机制不同，从而发挥协同靶向治疗作用。然而这一想法需要科学的认证。

图1 APL特征性蛋白PML-RAR的结构图

上海血研所与BSRF合作利用BioXAS方法成功获得了PML蛋白结合As前后的金属离子周围的局域结构信息（图2和图3）。PML中的两个Zn离子都是四配位构型，但是当As2O3作用于PML后，As3+则替代了Zn2+，均形成了三配位的局域构型。局域空间结构的变化导致该异常蛋白不能正确折叠，失去了作为锌指蛋白的活性和功能，进而影响了功能的发挥。

图2 PML蛋白在金属离子分别为Zn2+（左）和As3+（右）两种情况下的XAS谱拟合结果。

图3 ZF1（左）和ZF2（右）处分别为Zn2+（蓝色）、As3+（黄色）情况下的局域结构对比图。

该研究证实了癌蛋白PML-RARa是砷剂治疗APL的直接药物靶点，相关成果于2010年4月9日发表在《科学》上。这是BioXAS领域做出的一项重要研究成果，充分显示了BioXAS在生命科学和医药科学研究中的重要性。

As2O3治疗APL分子机制这一研究成果具有非常重要的意义：第一，为肿瘤治疗的新策略提供了理论和实践依据。第二，砷剂是一种具有2000多年历史记载的古老中药，用现代科学手段揭示中药的分子作用机制，将促进我国科学家对祖国传统医学宝库进行深入探索和挖掘。第三，这一研究成果是多学科多研究领域的整合和交叉的结果，为临床科学研究开拓了新的途径。

发表文章：

Xiao-Wei Zhang,1* Xiao-Jing Yan,1* et al., Arsenic Trioxide Controls the Fate of the PML-RARa Oncoprotein by Directly Binding PML. Science, 2010 (328) 240-243.

1State Key Laboratory of Medical Genomics, Shanghai Institute of Hematology, Rui Jin Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 197 Rui Jin Road II, Shanghai 200025, China.

To whom correspondence should be addressed. E-mail: zchen@stn.sh.cn (Z.C.); sjchen@stn.sh.cn (S.-J.C.)

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