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多学科中心蛋白质结构组在疱疹病毒和流感病毒研究领域获得重要进展
2018-08-29|文章来源:多学科中心 |【
 

  近期,中科院高能所蛋白质结构组在疱疹病毒和流感病毒研究领域获得重要进展,研究成果分别发表于国际学术期刊PLoS Pathogens和Nature Communications。

  卡波氏肉瘤病毒 (KSHV),是一种重要的人类肿瘤病毒,能导致卡波氏肉瘤和B细胞淋巴瘤等恶性肿瘤。ORF57蛋白在病毒复制过程中能稳定病毒转录的信使RNA从而促进病毒复制,是病毒裂解复制过程中的重要功能蛋白。ORF57蛋白半衰期较短,因此维持其稳定性对其发挥功能至关重要。既往报道证实ORF57蛋白通过二聚化而得以稳定,然而ORF57二聚化的详细生化机制长期没有得到充分的阐明。

  高能所多学科中心董宇辉研究员与武汉大学病毒学国家重点实验室蓝柯教授及美国国立卫生研究院郑志明研究员合作,成功解析KSHV重要功能蛋白ORF57 C端(ORF57-CTD)的单体和二聚体结构,并对其二聚化机制进行了详细的阐释,研究成果于8月10日在线发表于国际学术期刊PLoS Pathogens。该研究利用X射线晶体学技术成功解析了ORF57-CTD蛋白3.5分辨率的二聚体结构和3分辨率的单体结构。单体结构由两部分组成:N端长臂区和球状核心区域。每个单体的球状核心区域通过保守的CHCC序列结合一个锌离子。二聚体中,一个单体N端长臂区包裹住另一个单体的球状核心区域,同时两个单体的核心区域以反向平行的形式相互作用,N端长臂和核心区域的相互作用介导了ORF57的二聚化形成。该研究首次成功解析了ORF57单体及二聚体的结构,详细揭示了ORF57的稳定性和二聚化的分子机制,为深入理解KSHV生命周期基因表达调控提供了新的线索,也为KSHV相关肿瘤新型治疗手段的研发提供了新的潜在靶点。

  蓝柯教授、董宇辉研究员和郑志明研究员为论文共同通讯作者,袁菲博士、高增强博士和Vladimir Majerciak博士为论文共同第一作者。

ORF57-CTD单体和二聚体三维结构

  流感病毒H3N2具有高频率的抗原变异,是每年流感高发季节中使人感染和死亡的主要亚型流感,1968-1969年的大爆发曾造成了全球约一百万人死亡。同时,猪流感H3N2病毒变种(H3N2v)在近些年也造成了一定数量的人感染病例,目前的流感疫苗可能无法针对这些毒株为人类提供保护。

  高能所多学科中心张衡副研究员与美国范德堡大学等单位的科研人员密切合作,通过对广谱性中和抗体H3v-47的结构和功能研究,揭示了流感病毒H3N2的一个新颖抗原决定簇,为设计新型的广谱H3N2流感疫苗奠定了基础。研究成果近期发表于国际学术期刊Nature Communications,Bangaru博士和张衡副研究员是该论文的共同第一作者。

  H3v-47是从接种了猪流感H3N2疫苗的志愿者淋巴细胞中分离出的一个单克隆抗体,它对1989年后分离的几乎所有人源和猪源H3N2病毒都具有高效的中和能力。研究人员通过结构生物学方法发现H3v-47结合在H3N2血凝素HA的头部,该区域跨越了退化酯酶亚结构域和受体结合亚结构域。该区域与以前报道的H3N2中和抗体的结合区域明显不同,表明这是一个H3N2的新颖抗原决定簇。对H3v-47的作用机制研究发现它与抗流感病毒药物扎那米韦类似,通过封闭病毒颗粒的出口来阻止新病毒粒子的释放,同时H3v-47能通过它的恒定区(Fc)与宿主受体结合来引发抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用 (ADCC)。动物模型试验表明H3v-47能明显降低感染H3N2的小鼠肺部病毒的滴度和毒力。该研究不仅揭示了抗体H3v-47具有预防和治疗人源和猪源H3N2病毒感染的潜力,而且它识别的新颖抗原决定簇为基于结构开发广谱H3N2疫苗开发提供了理论依据。

人源单克隆抗体H3v-47识别并中和H3N2的分子机制。(A-B) H3N2 HA和H3v-47抗原结合片段Fab复合物的晶体结构和电镜结构。(C) H3v-47在H3N2 HA上的抗原决定簇。(D) H3v-47和已报道的H3N2中和抗体 (C05、S139和HC45等)的抗原决定簇比较。(E) 感染H3N2的细胞接种H3v-47、扎那米韦 (一种常用的抗流感病毒药物)和CR8020 (阴性对照的抗体)后HA的滴度变化。(F) H3v-47、扎那米韦和CR8020对H3N2的神经氨酸酶活性抑制作用测定。

  附:

    文章链接1:

  http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1007232

  文章链接2:

  https://www.nature.com/articles/s41467-018-04704-9


 
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