人三元复合物Dlg1-MPP7-Mals3形成的结构基础及功能研究

细胞极化是发育生物学中一个至关重要的过程，并参与在细胞不对称分布，脚手架蛋白将不同的蛋白组装在一起使这一过程得以实现。膜相关鸟苷酸激酶（MAGUK）是它们中的一个蛋白家族。MAGUK包含多个结构域，作为一个适配器来组装信号传导超分子蛋白复合体，并在细胞与细胞连接中起关键作用。MAGUK蛋白家族存在于绝大多数后生动物中，从海绵到脊椎动物包括水螅、海绵、果蝇、小鼠、人都有。在哺乳动物中该家族包含22个成员。尽管种类很多，但是它们拥有共同的核心结构，即包含一个或多个PDZ结构域，一个Src同原体3（SH3）结构域和一个鸟苷酸激酶（GUK）结构域。hDlg1和hMPP7属于MAGUK蛋白家族，hDlg1，hMPP7和hMals3已经被发现通过L27结构域组装成一个复合物，在表皮组织基顶极化的建立和维持中起重要作用。L27结构域的这种装配模式具有重要的功能意义。由于含L27结构域的MAGUK蛋白同时具有PDZ、SH3、GUK等多种蛋白相互作用结构域，因此由L27结构域聚集的脚手架蛋白复合物可作为构建超分子集合的作用平台。

利用北京同步辐射装置（BSRF）获得的2.95 Å分辨率的hDlg1-hMPP7-hMals3的L27结构域复合物的结构。整个分子包含两对异二聚化的L27结构域。L27hDlg1和 L27N二聚化，而L27hMals3 和L27C二聚化。这两个异二聚体没有采用以前研究发现的对称的“二聚体二聚化”的组装模式。L27N 和L27C结构域分别和L27hDlg1 和 L27hMals3结构域互补，但不能交换。其中L27C上由αA-αB环和αB螺旋组成的区域在整个三元复合物的组装中起重要作用。

Dlg1-MPP7-Mals3三元复合体已经有大量的生化和生物体内及体外实验证明是存在的，并在生物体尤其是人体的疾病发生上起着至关重要的作用。该研究以hDlg1-hMPP7-hMals3的L27结构域为重点研究对象，结合晶体结构和顺磁弛豫增强实验及相关的生化实验，解释hDlg1-hMPP7-hMals3三元复合体组装的分子机制，为串联L27结构域介导的组装提供一个新的模式，并为治疗由hDlg1-hMPP7-hMals3结合失常引起的疾病提供分子水平上的参考。

发表文章

Xue Yang,*,1Xingqiao Xie,*,1Liu Chen,†,1Hao Zhou,* Zheng Wang,* Weijing Zhao,* Ran Tian,* Rongguang Zhang,‡Changlin Tian,†Jiafu Long,*,2and Yuequan Shen*,2  Structural basis for tandem L27 domain-mediated polymerization. FASEB J. 2010 Dec;24(12):4806-15

*Tianjin Key Laboratory of Protein Science, College of Life Sciences, Nankai University, Tianjin, China;

†School of Life Science, University of Science and Technology China, Anhui, China;

‡Institute of Biophysics, Chinese Academy of Science, Beijing, China

1These authors contributed equally to this work

2Correspondence: Tianjin Key Laboratory of Protein Science, College of Life Sciences, Nankai University, Tianjin, 300071, China.

E-mail: Y.S., yuequan74@yahoo.com; J.L., jflong@nankai.edu.cn