赵宇亮：中科院高能物理研究所研究员，中科院纳米生物效应与安全性重点实验室主任，兼国家纳米科学中心研究员。
□赵宇亮
根据世界卫生组织的报告，恶性肿瘤即癌症，正日渐成为危害人类健康的第一大杀手。全世界每年新增癌症病人约1600万，每年癌症死亡人数约720万，且逐年上升。人们往往“闻癌色变”。
传统化疗并非上佳选择
化疗是目前肿瘤治疗的重要手段之一，即使用化学药物去杀死肿瘤细胞。肿瘤化疗是因为芥子气（毒气）泄漏而偶然发现的。由于化疗的基本原理是“毒死细胞”，所以化疗药物的严重毒副作用也是导致肿瘤临床治疗失败的重要因素之一。
传统化疗法常常让癌症患者非常痛苦，其有三大致命缺点：第一，杀死肿瘤细胞的同时，也杀死正常细胞，尤其是代谢旺盛的血液细胞、淋巴组织细胞等，破坏人体的免疫系统，反而降低了病人自身抵抗癌症发展的能力；第二，药物的高毒性使肿瘤细胞很快产生抗药性，使化疗药物失效；第三，没有化疗药物能够抑制肿瘤转移，而肿瘤死亡病例的90%是因为转移和扩散导致的。
而实际上，根据美国国家肿瘤研究所的统计数据，过去50年，肿瘤病人的生存率仅仅提高了5%。这说明化疗等传统治疗方法不是最佳选择。因此，探索新的治疗方法，如利用纳米物质和纳米技术去解决肿瘤治疗和诊断所面临的问题，是很多研究人员在思考的问题。
各国政府为了抢占纳米医药与纳米生物技术的制高点，纷纷斥巨资推进肿瘤纳米技术的研发。比如，美国2005年宣布启动“肿瘤纳米技术”计划，其国立卫生研究院出资建立10个肿瘤纳米医学研究中心，开展大规模系统研究。此外，纳米药物的研究也成为日本、德国、英国等发达国家的新热点。
不过，肿瘤纳米技术领域的研究热点，目前主要集中在利用纳米技术对传统肿瘤化疗药物进行改良，如发展携带传统抗癌药物的纳米颗粒载体，以克服传统肿瘤药物高毒性和缺乏靶向性等缺点。而中科院纳米生物效应与安全性重点实验室，则主要将研发思路放在了把纳米结构物质直接作为抗癌药物（不载带传统抗肿瘤药物）上，期望探索新的抑制肿瘤生长的方法。
无须“毒死细胞”也能抑制肿瘤
经过6年多的不断努力，我们发现，其实无须“毒死细胞”，利用纳米结构的低毒性物质反而可以更有效地抑制肿瘤生长，而且有望克服传统化疗药物的重大缺陷。
2004年，为了降低可能用于体内核磁共振（MRI）造影剂的金属富勒烯Gd@C82的毒性，我们对它进行了多种表面化学修饰。在研究Gd@C82（OH）x类金属富勒烯衍生物的毒性时，在体外它既不杀死肿瘤细胞，也不杀死正常细胞。我们用正常小鼠与肿瘤小鼠进行对照试验，发现在正常小鼠上观察不到毒性反应，但与此同时，在肿瘤小鼠上却发现该物质可以高效抑制肿瘤生长。
起初，由于传统化疗的基本原理是用高毒性药物杀死肿瘤细胞，按照传统思维，大家认为这两个结果之间是矛盾的，因此实验结果放置了很长时间。我们一直在苦苦思索这个矛盾的问题，有一天我突然想到，传统肿瘤化疗药物因为杀死细胞所以给病人带来很多毒副作用，如果没有毒性的药物不杀死细胞却也能够高效抑制肿瘤生长，那岂不是更好！
据此我们提出了肿瘤治疗新策略——肿瘤低毒化疗法。
我们首先通过表面化学修饰得到细胞毒性很低的富勒烯纳米结构物质，并利用这种球形结构的纳米颗粒，研究新一代的抗肿瘤化疗药物。金属富勒烯有直径大约1纳米的球体表面，在这个表面上链接低毒性功能基团，可以降低其生物毒性；同时在球体表面链接20多个功能基团，能使其高效率地抑制肿瘤生长。
经过6年多的攻关，我们从药效学、毒物代谢动力学、低毒性抗肿瘤机制等方面开展了系统研究。结果发现，一定尺寸的低毒/无毒富勒烯纳米颗粒不需要载带药物，本身就具有高效抑制乳腺癌、肺癌和肝癌生长的功能，效果远好于目前的临床药物如顺铂、紫杉醇、环磷酰胺等。不仅如此，富勒烯纳米颗粒还可以高效抑制肿瘤转移，与临床化疗药物如顺铂联用，可以大大降低肿瘤细胞对顺铂的抗药性，提高疗效。而体内动物实验结果证实Gd@C82（OH）x没有可观测的体内毒性。
低毒性纳米物质抗肿瘤生长的作用具有5个重要特征：一是不杀死细胞反而可以更高效地抑制肿瘤生长；二是同时抑制10多种肿瘤血管生长因子表达；三是传统肿瘤药物诱发细胞抗药性，低毒性纳米药物不诱发抗药性，反而降低肿瘤细胞抗药性；四是传统高毒性肿瘤药物损害机体免疫系统，低毒性纳米药物反而大大增强机体免疫功能；五是与传统的肿瘤药物相反，低毒性纳米药物不损伤细胞，反而强力清除细胞内自由基，增强细胞抗氧化能力，而自由基与肿瘤的发生和发展密切相关。
机遇与挑战
与现有杀死肿瘤细胞的“毒药”相比，低毒富勒烯纳米结构物质自身作为潜在的新一代抗肿瘤化疗药物，显示出无可比拟的优势。中国工程院院士、中国抗癌协会理事长、天津肿瘤医院院长郝希山认为：实现低毒化疗对制定临床治疗方案和提高肿瘤疗效将产生变革性影响。
但要建立基于纳米结构的新一代肿瘤低毒性化疗药物体系，目前我们还需要很多研究工作。比如揭示其不杀死肿瘤细胞，却能高效抑制肿瘤的发生和转移的基本原理。目前我们只是发现了Gd@C82（OH）x，如果能够发现新的抑瘤机制，今后就有望合成一系列基于新机制的抗肿瘤物质，它们也具有相同的治疗效果。
另外，我们还需要突破纳米药物的宏量制备的技术瓶颈。现有生产方法的产量有限，而根据药物的用量，需要提高50～100倍的产量才可以满足临床使用的需求。
应该说，把纳米结构物质直接作为抗癌药物（不载带传统肿瘤药物）是一个新的思路，目前国际上的研究工作还很少。如果成功，将为肿瘤治疗技术开辟崭新途径。中国科学家能否率先将低毒性肿瘤化疗药物最终推向临床应用，是机遇，更是挑战。
《科学时报》 (2011-3-1 A1 要闻)
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